年份
揭開心臟衰竭的致病機轉！ 發現心臟間隙連接蛋白connexin 43 降低的關鍵過程
Connexin 43 (縮寫Cx43) 蛋白降低常見於擴張型心肌病變中，而此心肌病變是造成心臟衰竭的主要原因。中央研究院生物醫學科學研究所助研究員王桂馨博士與合聘副研究員鄭敬楓博士研究團隊提出一個嶄新的機制探討心肌病變過程中Cx43蛋白是如何受到調控。研究結果指出，核醣核酸結合蛋白CELF1在形成擴張型心肌病變的過程中扮演關鍵調控的角色，是由於CELF1促使Cx43信使核醣核酸(mRNA)的降解並導致Cx43低蛋白表現量。本研究成果已於2017年9月發表於國際期刊《循環研究》 (Circulation Research)中。本文第一作者張貴婷為國立陽明大學與中研院生醫所合作之分子醫學學位學程之研究生。
擴張型心肌病變是最常見的一種心肌病變類型，導致患者死亡其中之一的主因為心律不整引發之猝死。Cx43是位於心臟肌肉細胞裡的間隙連接蛋白，負責細胞間電流傳導與電耦合 (electrical conduction and coupling)。當心肌細胞發生病變時，會有一段代償時期，此時Cx43量會增加，心臟功能維持正常。然而，過了代償期後，此蛋白表現量則顯著減少，伴隨著細胞間電傳導異常產生心律不整的症狀，此時心肌細胞開始擴張病變，心臟功能走向衰竭。這暗示著Cx43表現量的驟減可能和心臟功能衰退密不可分，但是如何造成Cx43量降低的機制目前並不清楚。
CELF1 (CUGBP, Elav-like family member 1) 是細胞裡的核醣核酸(RNA)結合蛋白，負責結合核醣核酸來控制基因的表現。肌強直型肌肉萎縮症第一型 (Myotonic dystrophy type 1，縮寫 DM1)，是一種因基因序列裡有CTG過度擴增而導致患者有肌肉、神經和心血管系統方面異常的遺傳性疾病，其中心血管系統異常是DM1患者死亡的第二大原因，包含有心律不整、擴張型心肌病變和心臟衰竭。過去利用基因轉殖小鼠模式，已知心肌細胞內CELF1含量的增加會造成DM1 病患心臟功能失常，最終導致心臟衰竭。究竟CELF1量的增加如何導致心臟失去功能，至今仍是謎。
本篇研究論文首次提出心臟在擴張病變時，Cx43量降低是由於CELF1蛋白增加促使 Cx43 mRNA降解所導致。CELF1蛋白能辨識位在 Cx43 mRNA上特定的序列，協同核糖核酸外切酶（RRP6）的共同作用，在細胞核中分解Cx43 mRNA，而造成其低蛋白表現量。研究團隊並進而利用三種擴張型心肌病變的小鼠動物模式，其中包含心肌梗塞，皆觀察到CELF1和RRP6蛋白增加，及Cx43 mRNA量降低。若將小鼠心臟剔除CELF1蛋白，在心肌梗塞的狀態下，則可減緩因心肌梗塞所引發的心臟功能性衰退，同時維持心肌細胞中Cx43量。此研究成果顯示：(1) 在擴張性心肌病變時，CELF1蛋白量增加伴隨Cx43表現下降，扮演一個“促使心臟功能惡化”的關鍵性的角色; (2) 並建議 CELF1蛋白量增加是擴張型心肌病變共通的特性; (3) 建議CELF1可作為治療心臟衰竭的標的。
論文題目：“CELF1 Mediates Connexin 43 mRNA Degradation in Dilated Cardiomyopathy”
論文網址： http://circres.ahajournals.org/content/early/2017/09/06/CIRCRESAHA.117.311281
論文作者： 張貴婷、鄭敬楓、金姵池、劉欣怡、王桂馨
新聞聯繫人：
王桂馨博士 中央研究院 生物醫學科學研究所助研究員
Email: gswang@ibms.sinica.edu.tw; (Tel) +886-2-2652-3051