年份
研究成果
2018/05/16
揭開細胞週期管控激酶CHK1的調控之謎
蛋白質的轉譯後修飾一向被認為在細胞訊息傳遞上扮演舉足輕重的角色，其中蛋白質的磷酸化以及泛素化更是調控細胞週期行進的兩個重要元素。
CHK1是一個管控細胞週期行進的激酶。當細胞的基因體受到威脅例如DNA受損時，CHK1藉由磷酸化特定受質來促使細胞進入休止期以便修復，甚或走向死亡，如此可以避免產生基因的變異。而它本身的活性也仰賴磷酸化修飾來活化。這些雖然早已為人所熟知，但其中的過程，譬如CHK1是如何能上到染色體DNA而被活化又如何從染色體DNA上釋放出來，則仍待進一步的釐清。謝小燕博士及其研究團隊發現，CHK1的泛素化修飾在這個過程中扮演關鍵性角色；泛素化修飾過的CHK1更易被募集到受損的DNA上1 。然而，這種修飾雖然增加了CHK1被活化的機會但卻也同時阻礙了CHK1對其受質的磷酸化。細胞又是如何克服這個障礙，儼然成為另一個謎題。同一團隊博士後研究員鄭宇哲的近期發現解開了這個謎團。鄭博士的研究發現在眾多去泛素酶中，USP3具有移除CHK1泛素化修飾的專一性；一方面將CHK1從染色體DNA上釋放出來，另一方面也移除了CHK1與其受質之間的障礙，使得CHK1的激酶活性得以完全發揮2。這種誘發性漸進式的調控，使CHK1的活性可以受到更嚴密的監控。
CHK1抑制劑在癌症治療上的應用已逐漸嶄露頭角，在多個臨床試驗中展現出它們的潛力。USP3的發現，無疑提供了另一層藥物治療的選項。
- Cheng, Y.-C., Lin, T.-Y., and Shieh, S.-Y. (2013). Candidate tumor suppressor BTG3 maintains genomic stability by promoting Lys63-linked ubiquitination and activation of the checkpoint kinase CHK1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110: 5993-5998.
- Cheng, Y.-C. and Shieh, S.-Y. (2018). Deubiquitinating enzyme USP3 controls CHK1 chromatin association and activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, doi: 10.1073/pnas.1719856115, in press.