[研究成果] 2022/02/16

細胞激素IL-22-IL-18 引發表皮細胞抗菌迴路, 來對抗腸道大腸桿菌感染

 

 

      生物醫學科學研究所研究助理江宏宇和呂學翰, 在徐志文副研究員的帶領下, 在知名國際期刊Nature Communications (Feb 15, 2022) 以小鼠動物模式深入探討此一新穎的抗菌迴路。他們以腸道細胞及免疫學的角度闡述了在大腸桿菌感染的早期, 保護型的細胞激素IL-22能協調IL-18, 藉由調控幹細胞的再生修復, 與刺激潘氏細胞產生抗菌物質, 來提高宿主的早期防禦力。此研究對於開發IL-22 及IL-18的抗發炎生物試劑, 提供了明確的免疫機轉。

 

      宿主對腸道病原體的防禦受損與發炎性腸道疾病 (IBD) 的敏感性增加有關。革蘭氏陰性菌, 如小腸結腸炎耶爾森氏菌, 或黏附侵入型大腸桿菌 (AIEC), 被認為是IBD的致病誘因。臨床上確實經常發現發炎性腸道克隆氏症 (CD)患者的小腸中有大量的AIEC存在。在小腸中, 雖然潘氏細胞(一種位於腸隱窩底部的抗微生物表皮細胞)的功能障礙是克隆氏症的常見特徵, 但在AIEC感染時, 潘氏細胞是如何被調節, 或由宿主產生的細胞激素如何調節潘氏細胞, 其研究上的相關證據是缺乏的。

 

      IL-22被廣泛認為是一種具組織保護性細胞激素, 它專門作用於IL-22R+表皮細胞譜系, 例如胃腸系統。IL-22與 IBD 的臨床相關性已得到充分證實, 並且因為它在腸道表皮屏障中的關鍵調控作用,例如促進表皮修復和誘導產生抗微生物胜肽(AMP), IL-22 療法被認為是一種具有潛力的 IBD 治療策略。在IL-22引導的信息傳遞中,最近有新研究顯示IL-18是一種由IL-22誘導且來自於表皮細胞的細胞激素。已知當發炎體在巨噬細胞等骨髓細胞中被激活時, 發炎性IL-18與IL-1b 都是一種具效應的細胞激素。雖然血清及黏膜檢體中增加的IL-18水平與發炎性克隆氏症有相關, 但表皮細胞來源的IL-18是否對調控腸道屏障功能仍未知。具體來說, 雖然IL-22可促進幹細胞和潘氏細胞的功能, 但尚未有研究探討IL-18 在表皮幹細胞或潘氏細胞中的作用。已知在有IL-12的環境下, IL-18可強力誘導Th1細胞產生IFNg, 這意味著發炎性的IL-18-IFNg 軸可能促使克隆氏症的發病。雖然IL-22和IL-18之間的相互作用似乎是交叉調節的, 但於發炎中或宿主防禦期間IL-18在腸道表皮屏障中特定作用, 其證據還是缺乏的。

 

      我們使用來自克隆氏症患者臨床分離的黏附侵入型大腸桿菌AIEC, 發現了在感染期間, 於宿主的黏膜防禦機制中, 有一個具高度協調性, 且由 IL-22-IL-18引發的反應迴路參與其中。在細胞層次上, 我們發現小鼠IL-22或IL-18的基因缺失會導致 Lgr5+ 幹細胞和 Ki67+ 分裂細胞(即組織修復功能減少)以及Lysozyme+ 潘氏細胞(即抗微生物免疫力降低)的受損。此外, IL-22和IL-18都會刺激杯狀細胞產生黏蛋白, 而且我們發現, 在大腸桿菌感染期間, IL-22-IL-18對促進黏蛋白分泌至腸道內有關鍵作用。因此, 我們得出結論, IL-18 與 IL-22 作用很相似, 可以在穩定狀態下或AIEC感染期間扮演一個如假包換的腸壁屏障守護者。

 

      在分子層次上, 我們首度揭示IL-22可誘導轉錄因子Stat3與IL-18啟動子結合, 隨後觸發IL-18反應迴路。 其次, 我們發現IL-22和IL-18兩者都透過Stat3的途徑來調節潘氏細胞產生AMP。此外, 雖然IL-22不是透過Stat3的途徑來抑制幹細胞基因, 但不同的是, IL-18卻透過Akt-Tcf4的信息傳遞, 同樣也非Stat3, 來促進Lgr5+幹細胞並增強組織再生。在活體動物層次上, 我們發現, 在大腸桿菌感染期間, IL-22是連接或透過IL-18 來調節Lysozyme+ 潘氏細胞以增強先天性免疫力, 並且在感染後期, IL-22可連接IL-18來誘導IFNg+ T細胞以調控後天性免疫力來清除AIEC。

 

      因此, 在克隆氏症大腸桿菌感染期間, 在宿主第一線腸壁防禦的機制中, 我們發現了一個可由IL-22-Stat3信息傳遞來觸發的IL-18反應迴路。該腸道抗菌迴路包含了由IL-18-Stat3的信息傳遞來增強潘氏細胞的抗菌功能, 由IL-18-Akt-Tcf4的信息傳遞來增強幹細胞的組織修復, 由IL-18/IL-12的信息傳遞來增強T細胞的IFNg 反應以清除大腸桿菌感染。

 

Nature Communications網頁連結 (Feb 15, 2022)

https://www.nature.com/articles/s41467-022-28478-3

 

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論文網址 (Nature Communications)


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