[研究成果] 2017/09/05

揭開畸形小頭症蛋白RTTN參與細胞中心粒複製之謎

中央研究院生物醫學研究所特聘研究員唐堂研究室與陽明大學王琬菁研究室,今年八月中旬在國際知名學術期刊「自然通訊」(Nature Communications)發表一篇重要論文,向世人呈現細胞分裂過程中的核心謎題之一:兩個小頭症蛋白RTTN與STIL如何交互作用影響中心粒的複製。這是繼2009-2013年間唐堂研究室發現3個畸型小頭症蛋白(CPAP,STIL,及CEP135)功能之後,再次重要的創新研究發現。

 

高等動物的細胞分裂包括DNA與中心粒2種複製;目前學術界對於DNA的複製已經相當瞭解,但對中心粒的複製卻仍然陌生。研究團隊解釋,大多數的細胞在細胞核附近都有2顆中心粒,主要是由微管蛋白所組成特殊結構。當細胞進入有絲分裂前期時,此2顆中心粒複製成4顆(2組各呈現垂直相交)中心粒。複製後的中心粒會移到細胞的二端,並調控微管絲的聚集。此微管絲將抓住染色體,並將複製後的染色體(例如:人類有46條,複製後有92條)均勻的拉到二個子細胞內,如此使子細胞獲得相同的遺傳物質。

 

一般而言,中心粒複製過程可概分為3個步驟:起始(initiation),伸長(elongation),與成熟(maturation)。此篇研究的重要性,在於清楚呈現RTTN蛋白參與調控細胞中心粒複製伸長的過程。研究團隊發現RTTN會與另一個小頭症蛋白STIL相互作用,共同參與中心粒之複製。有趣的是STIL是參與早期中心粒起始複製,當STIL與RTTN結合後,RTTN會接續影響較晚期的中心粒複製(伸長的步驟)。因此若以siRNA來降低RTTN蛋白量的表現,其結果會縮短中心粒長度(正常長度約0.5微米),產生不完整的中心粒,進而影響中心粒在細胞內的功能。另外本研究亦發現在病人身上RTTN突變(A578P)會劇烈影響到RTTN與STIL結合。故推測RTTN(A578P)突變會影響到神經幹細胞中心粒複製,繼而誘發神經細胞死亡,這是造成畸型小頭症原因之一。

 

畸型小頭症是一種人類遺傳疾病,主要症狀是病人腦容量小並伴隨中、重度致力障礙。過去醫學界已經發現CPAP/CENPJ等基因缺陷是造成人類畸型小頭症成因之一,但其分子致病機轉並不清楚。過去多年來唐博士研究室一系列的研究,解出4個畸型小頭症蛋白(CPAP, STIL, CEP135, RTTN),參與了中心粒的複製,特別是起始與伸長步驟。唐博士研究室發現CPAP是一個細胞週期蛋白,主要功能是調控中心粒的複製與長度(Nat. Cell Biol. 2009)。近年來唐博士研究室更進一步發現CPAP會與STIL(EMBO J, 2011)及CEP135(EMBO J, 2013)結合,而RTTN 會與STIL (Nat. Commun. 2017)結合,共同來調控中心粒的複製並建構出完整中心粒。據此唐博士研究室提出一分子機轉,將4個引發畸形小頭症蛋白CPAP, STIL, CEP135, RTTN功能串連在一起,解出他們如何彼此共同作用,參與中心粒複製與生成。上述一系列的研究成果已發表在多篇國際重要學術期刊上。唐博士重大突破乃首次將多個畸型小頭蛋白的基因功能,聚焦在人類細胞中心粒複製上。據此唐博士研究室提出一個重要假設:干擾神經幹細胞中心粒複製,將會抑制神經幹細胞分裂與誘發神經細胞死亡,繼而減少大腦皮層神經細胞數目,因而造成人類畸型小頭症。

 

參考網站:

https://www.nature.com/articles/s41467-017-00305-0

論文作者為: 陳歆怡、吳千鼎、張潔如、林以楠、王婉菁、唐堂

 

新聞聯繫人:

唐堂教授 中央研究院 生物醫學科學研究所特聘研究員,tktang@ibms.sinica.edu.tw

(Tel) 886-2-2652-3901、(Fax) 886-2-2782-9143



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