[研究成果] 2019/10/14

游離型與結合型鋰在腦信號傳導中的作用

近五十年來鋰一直是治療躁鬱症最主要的藥物,但確切的分子作用機制至今仍不明確。目前學界的假說大多基於鋰以自由陽離子的形式作用。我們認為鋰的多重調控功能除了藉由離子的形式與特定酵素中原有的陽離子競爭之外,也能與磷酸根鍵結形成聚陰離子複合物,進而調節細胞中蛋白質的生物功能。

 

研究背景

第一線用藥,鋰離子能有效地預防自殺、抑鬱以及躁狂的發生。近年來,它也被認為可治療創傷性腦部損傷以及多種神經退化疾病,例如:阿茲罕默症、帕金森氏症及亨丁頓舞蹈症。鋰的作用機轉十分複雜,包括影響基因表現、調節神經傳導訊息以及對晝夜規律和離子運輸的調控。然而,目前的研究尚不清楚,一個這樣簡單,僅有兩個電子、帶單價電荷的陽離子究竟如何發揮如此神奇的功效。許多研究解說鋰的療效和鋰離子與各種訊號蛋白及輔因子中原有的陽離子交互作用有關,特別是鈉離子與鎂離子。

 

須解決的問題

我們試圖回答以下幾個關於鋰作用機轉的問題:

  1. 鋰離子是否能夠從神經傳導轉運體(neurotransmitter transporters)和G蛋白偶聯受體(G-protein coupled receptors)中取代異構結合位(allosteric Na+-binding sites)中的鈉離子?如果可以,這又會如何影響作用蛋白的生物功能?
  2. 為何鋰離子會選擇性作用於特定的鎂離子酵素(Mg2+-dependent enzymes)?
  3. 當鋰與鎂鍵結的三磷酸腺苷或三磷酸鳥苷(ATP/GTP,以下我們以核苷三磷酸(NTP)簡稱)在水溶液中結合時,它是如何影響輔因子的結構以及改變後的構型如何被蛋白質辨識?
  4. 核苷三磷酸(NTP)鎂鋰複合物([NTP-Mg-Li]2)如何調控各個細胞受器及訊息傳導蛋白的特性?

 

研究結果

  1. 鋰離子可以由特定G蛋白偶聯受體上的鈉異構結合位取代鈉離子,並且能夠穩定未活化狀態下的蛋白質構型,避免受體將訊號傳遞至相對應的G蛋白。
  2. 鋰離子可以取代具高正電荷鎂離子結合位酵素中的鎂離子,例如肝糖合成酶激酶3β(GSK3β),但是當酵素中的鎂離子結合位電荷很低或是不帶電,便無法進行取代。
  3. 在水溶液中,鋰離子與鎂核苷三磷酸(Mg2+-NTP)結合後並不影響其任一構型,因為三個磷酸根皆已被鎂離子所固定,且因為在水溶液,位於鋰、鎂中間的水分子容易脫去一個質子,進而中和鋰離子所攜帶的正電荷,因此整體電荷不會改變。
  4. 核苷三磷酸(NTP)鎂鋰複合物([NTP-Mg-Li]2)能夠依據蛋白質中結合位的構型進而抑制或是活化目標蛋白,因為蛋白質結合位的結構會限制金屬的配位模式。如在P2X受體中,由於三磷酸腺苷的結合位和三磷酸腺苷鎂在水溶液中的構型互補,因此三磷酸腺苷鎂鋰的複合物也能完美的嵌入其中。然而,在三磷酸腺苷鎂鋰中,尾端的兩個磷酸根與鋰離子相接,相較於三磷酸腺苷鎂,三磷酸腺苷鎂鋰複合物較不容易被水解,使其在結合位停留的時間較長,進而延長P2X的反應,此現象也已由實驗觀測到。相對的,被拉長的G蛋白中,三磷酸鳥苷結合位只能允許兩個磷酸根與鎂離子結合,因此鎂離子無法同時固定三個磷酸根,造成鋰離子結合時會大幅改變三磷酸鳥苷鎂的構型,導致G蛋白的活性降低,進而減弱躁鬱症患者中過度活化的G蛋白傳導訊號。

 

重要性

大多數藥物只以單一形式針對特定目標作用,然而與傳統藥物迥異的鋰離子,擁有游離型以及結合型兩種作用形式,且可作用於多個目標。我們的研究提供了一個整合的物理化學基礎,透過瞭解鋰以離子形式單獨作用以及與磷酸根鍵結形成聚陰複合物進行蛋白功能調控來說明鋰具有多面向的影響。我們也發現深入探討鋰的作用機制將有助於發展新的療法、降低副作用以及其他重要疾病治療的應用,如:腦部損傷和慢性神經退化疾病等。


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