[研究成果] 2020/09/25

褪黑激素可以減緩及挽救阿茲海默症

AICD (amyloid precursor protein intracellular domain) 可藉由類澱粉蛋白生成路徑 (amyloidgenic pathway) 或是非類澱粉蛋白生成路徑 (non-amyloidgenic pathway) 產生而成,其可能參與了阿茲海默症的病理形成機制,然而AICD的轉譯後修飾和其在阿茲海默症的病因中所扮演的角色仍不清楚。此篇研究我們探討AICD的類小泛素化修飾 (SUMOylation) 的分子機制和經過類小泛素化修飾過的AICD在阿茲海默症所扮演的角色。我們發現在大鼠海馬迴中的protein inhibitor of activated STAT1 (PIAS1) 蛋白會使AICD位於第43個位置的離胺酸 (lysine) 進行類小泛素化修飾,當轉染PIAS1 siRNA抑制內生性的PIAS1表現會降低內生性AICD的類小泛素化修飾程度。AICD的類小泛素化修飾會增加與攜帶蛋白Fe65的結合,並增加AICD進入細胞核的能力。此外,AICD的類小泛素化修飾會減弱HDAC1與CREB和p65的結合,但是增加AICD本身與CREB和p65的結合能力,進而增加CREB與neprilysin啟動子和p65與transthyretin啟動子的結合,活化下游基因的轉錄活性,同時促進neprilysin (NEP)與transthyretin (TTR) 的表現。因此,AICD的類小泛素化修飾除了會減少Aβ的表現,也會減少Aβ 的寡聚合和類澱粉斑塊的沉積,同時減緩APP/PS1基因轉殖小鼠所造成空間學習與記憶的損害。反之,如果抑制AICD Lys-43上的類小泛素化修飾,則會造成相反的結果。我們發現大腦內生性所分泌的褪黑激素不論在野生型小鼠或是APP/PS1基因轉殖小鼠皆會增加PIAS1的表現和促進AICD的類小泛素化修飾。APP/PS1 基因轉殖小鼠在給予褪黑激素的處理後會增加PIAS1、NEP和TTR的表現量並且減少Aβ 的表現量。綜合以上的結果顯示,褪黑激素可做為一種內生性的防禦機制,藉由促進AICD的類小泛素化修飾來對抗Aβ 的毒性及減緩阿茲海默症的病徵。


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