[研究成果] 2020/12/25

骨骼罕見疾病基因新發現: SCUBE3為骨骼發育重要基因

 

SCUBE3功能喪失引發骨形態發生蛋白訊號傳遞缺陷而導致可識別的隱性發育障礙

 

SCUBE3屬於多功能細胞表面醣蛋白家族,為多種生長因子之輔受體。SCUBE蛋白藉由表現之位置不同展現其多功能的特性,此蛋白質不但能夠分泌至胞外亦能鑲嵌於細胞表面作為周邊膜蛋白 (peripheral membrane protein)。當SCUBE表現於細胞膜上,其可以與多種生長因子之受體形成複合體,作為輔受體 (co-receptor)增強這些生長因子於生理疾病理狀態下之訊號活性,包括BMP、SHH、FGF與VEGF。

 

    本研究發現來自9個國家彼此無血緣關係之18個個體,其SCUBE3基因產生雙等位基因失活變異體 (bi-allelic inactivating variants),此變異體導致多重發育障礙綜合症,包括生長遲緩、骨骼異常、牙齒不規則排列並具有獨特的顱面外觀。體外功能性分析驗證此致病之變異體影響了SCUBE3基因轉錄與蛋白質分泌,並造成功能異常使BMP訊號失去控制。本研究發現SCUBE3為BMP2/BMP4之輔受體,能促使BMP受體複合體聚集至脂筏微結構域 (lipid raft microdomains),藉由增強BMP及BMP第一型受體之間獨特的相互作用調節訊號傳遞。

 

    Scube3基因剃除小鼠與人類SCUBE基因缺陷具有相似的特徵,其顱面與牙齒缺陷,體型較小,並且因為體內BMP調節之軟骨與成骨生成作用異常致使軟骨內骨化作用 (endochondral bone growth)障礙。本研究首次發現由SCUBE蛋白功能缺陷所引發之人類疾病,並深入了解SCUBE3調控BMP訊號傳遞於生長、形態發生 (morphogenesis)、骨骼與牙齒發育上扮演不可或缺的角色。


論文網址 (American Journal of Human Genetics)