[研究成果] 2021/08/20

透視細菌聚糖的分子 調控細胞焦亡的關鍵

宿主遭受細菌感染時,細胞表面上有受體能辦認細菌所釋放的內毒素(脂多糖, LPS),使細胞在遭受微生物攻擊時誘發下游细胞介素的釋放,起動炎症反應以對抗病原菌入侵。宿主的免疫反應—發炎,原是人體保護自己、清除致病原的機制,但往往嚴重細菌感染會讓免疫系統過度活化引起細胞一系列炎性介質大量釋放最終造成免疫風暴,這種失控的免疫反應擴散到全身循環後會導致全身炎症反應綜合症所又稱敗血症,最終導致多重器官衰竭而死亡,而敗血症的高死亡率又被認為是加護病房的頭號殺手。

 

近年來研究發現,除了細胞外,細胞內也有辦認細菌LPS的受體—胱天冬酶(caspase) 4/5/11,感染時,細菌釋放出的膜囊泡能被細胞內化,將LPS釋放於細胞內,細胞內LPS能與胞內胱天冬酶(caspase) 4/5/11結合,進而誘發這些酶的寡聚化及活化。Caspase與LPS的結合力超出典型LPS受體數千倍,因此,此胞內辦識LPS機制被視為宿主免疫防禦的最後一道防線,啟動此防線後,免疫細胞會以極其激烈的免疫反應包括「免疫風暴」和「細胞焦亡」,無差別攻擊入侵的病原體同時也造成器官受損或衰竭,最終導致感染者的高死亡率。

 

Galectins是一個β-半乳糖苷結合蛋白家族,因其含有凝集素糖識別位,對β-半乳糖苷具有高度親和力,可以解碼宿主衍生的複合聚糖並參與各種生物反應,不同galectin蛋白質家族成員在不同疾病扮演著重要的功能,所以此蛋白家族有潛力成為不同疾病治療的標靶。劉扶東副院長為galectins研究領域的先驅與領導者,也是首位發現galectin-3號的國際知名學者。因為galectin-3含有凝集素糖識別位所以對細菌LPS的聚糖有高度親和力,許多研究也已經指出galectin-3與聚糖目標結合後會透過自我集合機制與聚糖形成網狀凝集,而且galectin-3主要位於細胞內,但此蛋白質在胞內透過細菌聚糖的辦識及後續衍生的宿主免疫機制調控尚未釐清。此次研究團隊在體外實驗中發現,galectin-3與LPS上聚糖結合後,會透過自我集合機制加速caspase 4/11的活化。同時,以免疫細胞為實驗模型也發現galectin-3號會辦識LPS的聚糖並加速胞内LPS誘發的caspase 4/11寡聚化、活化及細胞穿孔素的成熟,導致更嚴重的细胞介素的成熟、釋放及细胞焦亡。研究結果解答了galectin-3與病原菌上聚糖交互作用的機制,在感染和敗血症調控扮演關鍵的樞鈕。透過此機轉的闡述在未來提供可能治療的方針,以提高感染者的存活率、延長敗血症救治黃金時間。此成果於今年7月27日發表於登於國際期刊《美國國家科學院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)。

 

此次研究由劉扶東院士帶領的團隊,駱子翰博士、陳宏霖博士、姚正誼博士、翁宜君博士、李奇珊博士、黃琪淳研究助理、陽明交通大學微免所所長陳念榮及本院生化研究所林俊宏研究員共同完成,並感謝中研院及科技部研究經費支持。

 

論文全文〈Galectin-3 promotes noncanonical inflammasome activation through intracellular binding to lipopolysaccharide glycans〉。

網址:https://doi.org/10.1073/pnas.2026246118

 

新聞聯絡人:

劉扶東通信研究員,中央研究院生物醫學科學研究所
(Tel)02-2789-9402,ftliu@ibms.sinica.edu.tw
 

駱子翰,中央研究院生物醫學科學研究所
(Tel)02-2789-9128,tzuhanlo@gmail.com
 

陳佩玲,中央研究院生物醫學科學研究所行政室
(Tel)02-2789-9002,lydia@ibms.sinica.edu.tw


論文網址(美國國家科學院院刊)


相關附件檔案