年份
揭開中心粒蛋白CEP120在 家族性小腦蚓部發育不全症的奧秘
摘要：
中央研究院生物醫學研究所特聘研究員唐堂博士的研究團隊於今年11月在國際研究發育生物學的知名期刊「基因與發育」(Genes & Development)上發表了一篇關鍵的論文，本篇研究首次解開了中心粒(centriole)蛋白如何調控小腦神經幹細胞的分化過程，及其基因突變如何誘發家族性小腦蚓部發育不全症(Joubert syndrome)的發病機制。
內文：
小腦在人體中掌管了運動協調、體態平衡以及精細動作等重要功能。在脊椎動物發育的過程中，小腦的顆粒神經幹細胞(Granule neuron progenitors)依賴著細胞表面的一根「初級纖毛」(primary cilium)來感知外界的環境，並藉此維持神經幹細胞分裂增殖的能力。最近研究成果推測，神經幹細胞的初級纖毛若無法正常生成或功能異常時會導致小腦中線(或稱為小腦蚓部)的發育異常。臨床上若用核磁共振攝影(MRI)檢查家族性小腦蚓部發育不全症的病人，常會發現小腦與腦幹形成「臼齒狀」的缺陷(Molar tooth sign)並伴隨肌張力低下與發展遲緩症狀，但其分子致病機轉並不清楚。
目前已知至少有35個基因突變會導致家族性小腦蚓部不全症，這些基因轉譯出來的蛋白質都分布於初級纖毛或是初級纖毛基座的中心粒上。唐博士的團隊過去致力於研究細胞中心粒的功能與複製，其中，研究團隊發現構成中心粒的主要蛋白CEP120不僅會調控中心粒的長度(J Cell Biol, 2013)，同時也會招募其他的中心粒蛋白TALPID3和C2CD3來形成初級纖毛生長的基座(Sci. Rep. 2019)。有趣的是CEP120基因的突變也是造成家族性小腦蚓部發育不全症的成因之一，但其分子致病機轉並不清楚。在此篇論文中，研究團隊利用「小鼠小腦電穿孔」的技術使小腦顆粒神經幹細胞內的CEP120蛋白表現量降低，這項實驗除了導致小鼠顆粒神經幹細胞的初級纖毛生成減少外，也進一步造成小腦神經幹細胞異位現象(heterotopia)。有趣的是此項發現恰巧與文獻中家族性小腦蚓部不全症的病理分析吻合，本研究因而找到了CEP120缺失所誘發小腦蚓部發育不全的致病機轉。另外一個重要發現的是：研究團隊第一次觀察到CEP120蛋白會吸引另一個與家族性小腦蚓部不全症相關的蛋白—「KIAA0753」到中心粒上，兩者共同協力來調控顆粒神經幹細胞的分化與成熟。緊接著，研究團隊發現病人身上CEP120蛋白的三個突變點(A549V, L712F, L726P)會干擾到CEP120蛋白與KIAA0753蛋白之間的交互作用，進而阻礙顆粒神經幹細胞在小腦內的分化，最終導致小腦神經幹細胞出現異位的現象。綜而言，此次的研究成果發現2個造成家族性小腦蚓部發育不全症蛋白CEP120與KIAA0753致病機轉。此項發現不僅能用分子生物的層面來解釋家族性小腦蚓部不全症的臨床病理徵象，同時也為中心粒上蛋白質的缺陷如何造成小腦發育疾病提供了重要的線索。
本研究是由唐堂特聘研究員所帶領的研究室團隊：張家祥博士、陳亭羽博士、呂怡陵博士、李榮彬助理、蔡志杰助理、藺品曄醫學系學生共同完成，並感謝中研院及科技部研究經費支持。
論文全文:
新聞聯絡人：
唐堂特聘研究員，中央研究院生物醫學科學研究所
(Tel) 886-2-26523901; tktang@ibms.sinica.edu.tw
陳佩玲，中央研究院生物醫學科學研究所行政室
(Tel) 886-2-2789-9002; lydia@ibms.sinica.edu.tw