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PIAS1S510G是延緩亨丁頓舞蹈症發病的基因調飾因子
中央研究院於今年12月在國際知名期刊「運動障礙」(Movement Disorders)上發表了一篇關鍵的論文，本篇研究首次解開了PIAS1的基因變異體如何調控突變亨丁頓蛋白的小泛素化修飾，因而降低突變亨丁頓蛋白的堆積，並延緩發病的機制。
聚麩醯胺(polyQ) 疾病是由CAG 三核苷酸重複序列所引起的神經退化疾病。在 polyQ 疾病中，亨丁頓舞蹈症 (HD) 是因 HTT 基因中擴展的 CAG 重複片段引起的，目前是全球盛行率最高的polyQ疾病。而第三型小腦萎縮症（SCA3）則是因ATXN3基因中CAG重複片段擴增所引起的，目前是台灣盛行率最高的polyQ疾病。這兩種 polyQ 疾病的主要症狀都是運動功能障礙。決定病人的發病年齡主要因素是 CAG 重複的長度。 CAG 重複越長，突變蛋白的積累就越快，因此發病年齡就越早。過去研究已顯示，某些基因調飾因子（genetic modifier）可能會透過改變發病機制來加速或延遲 polyQ 疾病的發病時間。為了找出新的基因調飾因子，我們招募了 337 名 HD 或 SCA3 患者，並對583 個與蛋白質平衡有關的基因進行了基因定序。生物資訊分析找出了 16 個基因與晚發型 polyQ 疾病有關的變異。其中，PIAS1（A445T，Ser510Gly）的遺傳變異與發病時間較晚有關。 PIAS1 是一種 E3 SUMO 連接酶，參與亨丁頓 (HTT) 蛋白的小泛素化 (SUMO) 修飾，並可以調節HTT和突變蛋白（mHTT）的穩定和堆積。與正常的 PIAS1 相比，PIAS1S510G 與mHTT的結合力較差，使得mHTT的小泛素化降低，較易被水解，因而減少其在神經細胞中的堆積。我們也建立了一個HD疾病小鼠模型，將小鼠體內正常的 PIAS1 替換為 Pias1S510G。這些表達 PIAS1S510G 的HD 小鼠和較晚發病的病人相似， HD的症狀較輕，大腦中mHTT 的堆積量也較少。我們的研究證明 PIAS1 是 polyQ 疾病的基因調飾因子。表達PIAS1S510G會延緩HD的發病和疾病嚴重性。同時，PIAS1是一個ＨＤ的藥物標靶。
本研究是由陳儀莊特聘研究員(中研院),宋秉文醫師(衛生福利部雙和醫院),鄭子豪特聘教授和楊永正教授(陽明交通大學)共同帶領的研究團隊所完成，由中研院及科技部研究經費支持。第一作者（李晏嬅同學）是中央研究院和陽明交通大學所合辦的國際研究生院的分子醫學學程的博士班學生。
全文（A PIAS1 Protective Variant S510G Delays polyQ Disease Onset by Modifying Protein Homeostasis）可在以下網站閱覽：
https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.28896