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中研院心臟研究發現心希望––生酮基因治療促進心臟返老還童與心肌再生。
心臟疾病在全世界十大死因排行榜上長年名列前茅，在台灣也是單一器官衰竭所造成國人死亡排名第一位。一旦心臟衰竭，器官移植依舊是現今最好的治療方式，然而心臟捐贈供體卻遠遠不足需求。因此，發展替代療法如心臟細胞治療乃成為近二十年來先進各國研究發展主題之一。
心臟收縮功能是靠心肌細胞來維持，然而人體心臟內的心肌細胞(cardiomyocyte)在出生後不久就失去複製能力，因此心臟受損後心肌細胞無法再生以置換受損的細胞，最終導致心衰竭。根據觀察具有心臟再生能力的低等動物的研究顯示，想要達到心臟再生，就要先促進細胞的去分化(dedifferentiation)，而細胞去分化的過程中，往往伴隨著代謝重編程(metabolic reprogramming)的現象。近期，台灣的研究學者更發現促使心臟生酮功能(ketogenesis)轉換能夠有效促進心臟返老還童與心肌再生，文章剛發表在國際頂尖期刊『循環學』(Circulation)雜誌。
中研院生醫所特聘研
究員謝清河表示：「維持心肌細胞具有充足的代謝能量是保護心臟功能的基本要件。近年來流行的生酮飲食也被運用在心臟保護上，科學家發現補充酮體能夠作為心臟受損後的替代能源，在發生疾病的情況下補充能量需求，以保護心臟避免受損加深。然而，這樣的方式依舊無法將受損的區域修復，以達到完整的心臟再生。我們的研究指出，藉由促進心臟執行生酮的代謝機制，能夠製造出一個適合再生的微環境，促使心肌細胞的去分化與再生，進而有效幫助心臟修復。此篇研究甚至開發出一個生酮基因的治療方式，期待未來能夠有效運用在人類心臟疾病的治療上。 」
謝清河指出，利用幹細胞衍生的心肌細胞做細胞治療雖然可行，但技術門檻高，且所費不貲，此研究則直接將心肌細胞去分化以恢復其複製能力。實驗過程中，研究團隊意外發現心肌細胞產生酮體代謝重編程現象。為了驗證這個結果，研究團隊製造剔除生酮基因HMGCS2的轉殖鼠，並利用人類誘導性多潛能幹細胞(iPSC) 衍生心肌細胞做實驗，證實酮體代謝對心肌細胞去分化與再生的重要性。團隊進一步開發生酮基因治療，藉由小鼠心肌梗塞模式，證實生酮基因治療的有效性。
文章第一作者鄭媛元博士也指出：「酮體生成一般來說是在肝臟中進行，而心臟則是扮演著酮體接收器的角色。然而我們的研究顯示，促進心臟生酮不但能夠有效生成更多的酮體作為替代能源，還能夠製造出一個適當再生的環境幫助心肌再生。此外，我們也發現生酮基因治療只會作用在疾病病灶處，對於未受損的區域並不會造成影響。因此，全身性的生酮基因治療只會針對病灶處做治療，而不會造成其他副作用。」
這個研究耗時超過五年才完成，文章標題為「代謝改變誘發心肌細胞去分化以促進成體心肌再生」(Metabolic changes associated with cardiomyocyte dedifferentiation enable adult mammalian cardiac regeneration )。研究由中央研究院生物醫學研究所謝清河特聘研究員帶領的團隊所主導，並與美國威斯康辛大學麥迪遜分校幹細胞與再生醫學中心主任Dr. Timothy J. Kamp 以及華盛頓大學粒線體與代謝中心主任Dr. Rong Tian合作。研究經費來源包括中央研究院、國家科學及技術委員會、國家衛生研究院以及美國威斯康辛大學麥迪遜分校。
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鄭媛元博士 中央研究院生物醫學研究所
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