研究興趣與目標
本實驗室的長期研究興趣是闡明與基本生物學問題(包括發育缺陷和癌症)相關的表觀遺傳調控機制。研究重點是破譯關鍵的表觀遺傳調節因子,包括組蛋白甲基轉移酶 (HMTs) 和去甲基化酶,如何在生理和疾病條件下通過增強子景觀修飾來控制目標基因的轉錄。對於所有提議的研究計劃,我們的最終目標是利用基於 CRISPR 的表觀基因組編輯技術和小分子誘導劑/抑製劑來精確操縱基因表達程序,從而確定細胞類型規範或糾正癌症疾病中錯誤調節的基因表達。
研究方向和項目
確立 MLL3/4甲基轉移酶為抗腫瘤標靶治療之靶標
儘管癌症基因組測序數據支持 MLL3 或 MLL4 在許多人類癌症中可能扮演關鍵之腫瘤抑制角色,但在某些情況下,這些組蛋白修飾酶也可能作為致癌輔助因子,並參與驅動腫瘤發生之過程。在這個研究主題中,我們想闡明某些癌症類型中潛在的 MLL3/4 致癌功能,確定 MLL3/4 為抗腫瘤標靶治療之靶標,並設計小分子抑製劑作為這些癌症的潛在靶向治療。
探討H3K4 甲基轉移酶/去甲基化酶基軸調節癌症進展
雖然 H3K4 三甲基化 (H3K4me3) 在主要修飾啟動子以正向調節基因轉錄,但最近的研究表明H3K4三甲基化同時也具有激活增強子的潛在功能。KDM5C H3K4去甲基酶複合物可以將大多數基因組上的增強子的活性維持在正常水平; 然而當這種 H3K4 去甲基酶複合物失能,則會大幅地增加增強子上的 H3K4三甲基化,強化增強子活性,進而引發致癌基因的過度表現並促使癌症進展。在這個研究項目中,我們想確定負責增強子H3K4三甲基化的關鍵H3K4甲基轉移酶,並闡明此新穎的H3K4甲基轉移酶/去甲基酶基軸作用於癌症進展中的潛在分子機制。
繪製致癌基因和抑癌基因的增強子調控元件
增強子包含各式各樣的DNA序列,這些序列對於精確的基因調控至關重要,並且可以通過與目標啟動子形成環形結構而與之進行溝通。重要的是,增強子功能發生障礙會導致目標致癌基因或抑癌基因的異常表現,從而誘發腫瘤發生。因此,全面了解致癌基因與腫瘤抑制基因相關的增強子序列和其在基因組的位置將有利於癌症表觀基因組分析。在這個研究方向,我們希望建立一套分析與鑑定系統,通過 ChIP 測序、CRISPR 干擾 (CRISPRi) 和 4C(染色質空間構象捕捉)測序技術,鑑定並分析癌症表觀基因組中關鍵增強子及其目標致癌或抑癌基因之相關性。